細胞週期系列之二 — 細胞週期的調控

細胞週期系列之二  —  細胞週期的調控

一、 檢查點(Checkpoints)：

    2001年諾貝爾生理醫學獎得主之一，美國的利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)提出「檢查點（checkpoint）」的觀念，認為細胞週期中有一些特定的關鍵時期(＝檢查點)，細胞分裂到檢查點時，必須符合某些特定的條件，細胞週期才會繼續，如此可確保細胞週期進行的正確無誤。

    在真核細胞的細胞週期中，有三個檢查點：

(1)    G1 checkpoint(又稱為限制點，Restriction Point)，在G1 phase晚期，進入S phase前，主要檢查細胞的大小、營養狀態、生長因子、和DNA是否有損傷；

(2)    G2 checkpoint，第二個檢查點在G2 phase晚期，就是進入M phase前，主要檢查細胞的大小和DNA是否複製完全；

(3)    M Checkpoint (＝Spindle assembly checkpoint)，第三個檢查點在M phase的過程中，主要檢查染色體的排列，以及染色體的中央節(centromere)是否附著於紡錘絲(Mitotic Spindle)上。

圖01. 細胞週期有三個檢查點。(The cell cycle is controlled at three checkpoints.)

圖片來源：http://philschatz.com/biology-book/contents/m44466.html

二、週期素(Cyclins)以及週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)

    2001年諾貝爾生理醫學獎三位得主：美國的利蘭．哈特威爾(Leland Hartwell)以及英國的保羅．納斯(Paul Nurse)和蒂莫‧漢特(Timothy Hunt)研究發現，在細胞週期中有兩個關鍵因素，組成檢查點的開關(Checkpoint Switches)：

檢查點的開關基本上是一種異質雙體激酶(heterodimer kinases)，而雙體(dimer)是由以下兩部分組成：

1. 週期素(Cyclin)—調節的次單位(regulatory subunit)，以濃度的高低，調節週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性。

2. 週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk) —催化的次單位(catalytic subunit)，

1Cdk中的某些位點與週期素結合，

2Cdk中的另一些位點也被磷酸化之後，Cdk才具備完全的活性，具有將受質的蛋白質磷酸化之功能。

名        稱	細 胞 中 的 濃 度	功能
週期素(Cyclins)	隨細胞週期的進行，會產生不同種類的週期素，而且濃度有週期性的變化。(圖02)	與Cdk結合後→才能使Cdk產生活性。
週期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase，Cdk)	細胞週期的整個過程中，濃度恆定無變化。	啟動DNA的複製以及誘發細胞的有絲分裂,從而趨動細胞周期的進行。

Cdk的周期性激活與失去活性，是推動細胞週期進行的主要因素。在CDK激酶分子中存在著一些重要位點，而對這些位點進行磷酸化修飾，是使CDK激酶產生活性的重要調節作用(參考圖05 )。

(Cyclin-dependent kinases (CDK) belong to a group of protein kinases originally discovered as being involved in the regulation of the cell cycle.

The cell-cycle control system is based on cyclically activated protein kinases. )

圖02. 細胞周期檢查點的開關(checkpoint switches)是由以下兩部分組成：

1週期素(Cyclin)

2週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)兩者結合後→才能使Cdk產生活性。

圖片來源：

http://oregonstate.edu/instruction/bi314/fall11/cellcycle.html

圖03. 隨著細胞週期的進行，會產生不同種類的週期素(Cyclins)，而且週期素濃度有週期性的變化。

圖片來源：

https://www.boundless.com/biology/textbooks/boundless-biology-textbook/cell-reproduction-10/control-of-the-cell-cycle-89/regulator-molecules-of-the-cell-cycle-399-11626/

圖04. 脊椎動物以及出芽性酵母菌之主要的週期素(Cyclins)和週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)。

表格來源：

http://27.109.7.67:1111/econtent/animal-cell/cyclin-dependent-kinase.php

圖05. 週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)活化之步驟。

1與適當之週期素(Cyclin)結合。

2蛋白激酶(protein kinases)磷酸化Cdk的某些位點。添加抑制性的磷酸根(inhibitory phosphate)及促進性的磷酸根(activating phosphate)。

3活化的蛋白磷酸酶(activating protein phosphatase)切除抑制性的磷酸根(inhibitory phosphate)→週期素-週期素依賴性蛋白激酶複合體具有完全的活性。

圖片來源：

http://oregonstate.edu/instruction/bi314/fall11/cellcycle.html

三、週期素(Cyclins)如何被降解(degradation)

圖06. 週期素濃度(cyclin concentration)升高，引發週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活化。但週期素完成任務之後，經由泛素化作用(Ubiquitylation)，在蛋白酶體(proteasome)中被快速的降解。

圖片來源：

http://oregonstate.edu/instruction/bi314/fall11/cellcycle.html

圖07. 週期素與范素(Ubiquitin)結合，而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解。

※蛋白酶體(proteasome)是細胞內除溶素體(Lysosome)外的蛋白質分解構造，是細胞調節特定數量蛋白質和移除摺疊錯誤蛋白質的場所。

圖片來源：

http://oregonstate.edu/instruction/bi314/fall11/cellcycle.html

圖08. 週期素(cyclin)與范素(Ubiquitin)結合，而於蛋白酶體(proteasome)中被快速的分解之一例。

圖片來源：

http://oregonstate.edu/instruction/bi314/fall11/cellcycle.html

四、Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor proteins，CKIs)

    在細胞週期要進入S期之前，有數種Cdk抑制蛋白(CKIs)，能抑制週期素依賴性蛋白激酶(Cdk)的活性，進而抑制細胞週期進入S期。

    試舉p21蛋白為例，p21蛋白就是一種Cdk抑制蛋白(Cdk inhibitor protein)。

    當DNA因受X–光照射而損傷(DNA damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) →磷酸化轉錄因子p53→活化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白 →進而抑制Cdk的活性，避免在修補好DNA損傷之前，即進入Ｓ期。

※p53蛋白的半衰期約為5分鐘，如此短的半衰期，來不及啟動p21基因表現即被分解；磷酸化的p53蛋白半衰期可長達4～5小時，可啟動p21基因表現，而抑制細胞分裂由G1期進入S期。

圖09. 當DNA因受X–光照射而損傷(DNA damage)→活化蛋白激酶(protein kinases) →磷酸化轉錄因子p53→磷酸化之p53蛋白使p21基因開始表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白) →進而抑制Cdk的活性→使得細胞週期停止於G1期無法進入S期。

（p53 is involved in preventing the cell from passing from the G₁ phase of the cell cycle to S phase if there is damage to the cell's DNA.）

如果p53基因突變，則當DNA損傷時，無法讓p21基因表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白)，則細胞週期不會停止，最後複製DNA損傷的子細胞，而產生程式性的細胞死亡＝凋亡(programmed cell death ＝ apoptosis)。

圖10. p53基因突變，則當DNA損傷時，無法讓p21基因表現p21蛋白(＝Cdk抑制蛋白)，則細胞週期不會停止，最後複製的子細胞，產生程式性的細胞死亡(apoptosis)。

圖片來源：

http://slideplayer.com/slide/5863164/19/images/25/BB20023/0110:+Cell+cycle+and+cancer.jpg